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揭示关键酶在细胞中的工作方式

2021-03-26 13:35

S-酰化是通过硫酯键将脂质与蛋白质化学连接的过程。调节许多蛋白质的定位和功能是细胞的重要过程。它促进蛋白质的脂膜结合,例如与质膜,高尔基体或内核膜结合。像细胞中的大多数生化过程一样,蛋白S酰化可逆以调节酰化蛋白的功能。酰基蛋白质硫酯酶(APT)可以逆转S-酰化作用。

揭示关键酶在细胞中的工作方式

为了完成其工作,APT必须与其目标蛋白结合的脂膜相互作用。但是,尽管APT在重要的酰化脱酰过程中至关重要,但对APT如何执行其功能知之甚少。

EPFL生命科学学院的Gisou van der Goot和Matteo Dal Peraro领导的科学家现在已经大大了解了我们对细胞中主要的酰基硫酯酶APT2是如何起作用的理解。这项工作发表在《自然化学生物学》上。

首先,研究人员表明APT具有内在的膜结合能力。结合X射线晶体学和分子动力学模拟,他们发现APTs在其结构中包含带正电荷的斑块,使它们能够静电吸引膜的脂质双层。

研究小组还在APT表面上发现了一个轻度疏水的环,他们称之为“β舌头,该环允许酶与膜进行疏水相互作用。研究人员合成了具有缺乏β舌头的APT2突变体,发现它们无法与膜结合,这使他们得出结论:APT2(以及其他延伸的硫酯酶)与膜的结合能力是由ß舌头序列介导的。

通过分析APT2的结构,研究人员还确定了一个可导致其降解的位点。该位点允许酶与泛素结合,泛素是一种细胞用来标记要降解的分子的蛋白质。本质上,APT2包含用于其自身降级的内置控制机制-但这只能在其目标脱酰基并从中释放APT2之后发生。或者,在一项工作完成后,APT2可以重新定位到另一层膜上,将其结合,并在那里使另一种蛋白质脱酰基。

然后,研究人员转向了APT2本身的S-酰化反应。先前的研究表明,该酶大量积累在细胞的高尔基体中,高尔基体是将新蛋白包装到囊泡中然后再释放到细胞膜上的细胞器。

使用另一个APT2突变体,研究人员能够确定这种积累取决于APT2本身的S-酰化作用-沿其序列(Cys2)的半胱氨酸氨基酸。简而言之,Cys-2上的S-酰化对于APT2能够稳定地结合脂质膜并使细胞中的靶脱酰至关重要。

然后,研究小组搜索了可以酰化APT2的可能的候选酶。为此,他们筛选了所有棕榈酰转移酶。结果表明,APT2可以被两种棕榈酰转移酶ZDHHC3或ZDHHC7 S酰化。

最后,科学家们将他们的数据整合在一起,研究出APT2如何真正结合脂质膜,这对于其在细胞中执行其功能的能力至关重要。

他们发现,APT2通过三步过程结合膜。首先,远距离的静电相互作用通过其正片将酶吸引到脂质膜上。在那里,β舌头“浸入膜并暂时将APT2保持在适当的位置,这对于使其被酰化它的酶“适应是必不可少的。这导致APT2稳定地结合到膜上,并准备执行其脱乙酰功能。

Gisou van der Goot说:“这项研究表明,APT2实际上是可以从膜上提取脂质的脂质载体蛋白与可以切割蛋白质脂质的水解酶之间的杂交体。

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