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研究人员发现核糖体组装对于干细胞再生至关重要

2021-03-26 13:35

费城儿童医院(CHOP)的研究人员通过核糖体的组装鉴定了负责造血干细胞(HSC)再生的基因,核糖体是将mRNA序列翻译成氨基酸序列的细胞中的蛋白质工厂。这项发现发表在《细胞干细胞》上,强调了正确的核糖体组装在干细胞再生中的重要性,并确定了未来治疗核糖体病,导致骨髓衰竭(BMF)的儿童疾病的可能目标。

研究人员发现核糖体组装对于干细胞再生至关重要

“尽管先前的研究表明影响核糖体装配的突变与涉及骨髓功能障碍的人类疾病有关,但对造血干细胞中核糖体装配的调控方式及其对疾病的影响知之甚少, Wei Tong博士说。 ,CHOP的研究者兼小儿血液学教授,该论文的高级作者。“这项研究已经确定了防止核糖体在哺乳动物中正常组装,导致造血干细胞不足的机制,这种机制可能在未来的治疗干预中得到利用。

核糖体病描述了一组遗传的核糖体功能受损的BMF综合征。患有核糖体病的个体缺乏HSC,但也易患白血病和癌症。Shwachman-Diamond综合征(SDS)是一种罕见的儿科血液病,会影响胰腺,骨髓和骨骼,是BMF综合征的一个例子,该病与核糖体装配因子突变引起的核糖体功能障碍有关。了解核糖体异常如何导致BMF和癌症易感性对于开发针对这些疾病的治疗方法至关重要,但是在此研究之前,研究人员几乎没有证据表明装配因子本身是如何被调节的以及它们如何影响哺乳动物的造血细胞再生。

在小鼠模型中,研究人员确定E3泛素连接酶HectD1在通过核糖体装配和蛋白质翻译调节HSC功能中起关键作用。核糖体组装涉及将一个大亚基与一个小亚基结合在一起,以将mRNA翻译成蛋白质。组装因素有助于这一过程的发生,包括大亚基中的一个称为ZNF622的过程。在炎症或损伤等应激条件下的HSC中,HectD1将ZNF622标记为破坏,从而使核糖体组装发生。然而,细胞缺乏的Hectd1基因积累ZNF622,因为它不再标记为破坏,这防止了大和小亚单位从接合。

研究人员还发现,敲除Hectd1缺陷型HSC中的Znf622基因可恢复大亚基和小亚基正确结合的能力,从而恢复蛋白质合成和HSC的产生。

他说:“这些发现不仅突出了蛋白质降解,核糖体组装和干细胞产生之间的联系,而且还揭示了敲低Znf622恢复正常骨髓功能的潜力,这对儿童的发育至关重要。 “未来的研究应该把这种机制视为这些疾病患者的潜在靶标。

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