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研究人员揭示了脂质和水分子如何调节5HT受体

2021-04-02 17:01

5-羟色胺(5-HT)是一种神经递质。5-HT可以通过5-HT受体调节多方面的生理功能,例如情绪,认知,学习,记忆和情绪。5-HT受体是G蛋白偶联受体的一种,在人类中可分为12个亚型。作为药物靶标,它们在精神分裂症,抑郁症和偏头痛的治疗中起着至关重要的作用。

研究人员揭示了脂质和水分子如何调节5HT受体

但是,5-HT受体的结构和功能机制在很大程度上尚不清楚。

在3月24日发表于《自然》杂志上的一项研究中,科学院上海药物研究所(SIMM)的H. Eric Xu教授和Jiang Yi教授,以及浙江大学的Zhang Yan教授及其研究人员合作者已经通过解决电子显微技术(cryo-EM)阐明了PtdIns4P和胆固醇在G蛋白偶联和配体识别以及基础活性的分子基础和5-HT受体的药物识别方式中的关键作用。)五个5-HT受体-Gi复合物的结构。

这五种5-HT受体-Gi复合体包括三种具有5-HT 1A结构的结构(一种处于载脂蛋白状态,一种与5-HT结合,一种与抗精神病药物阿立哌唑结合),一种与5-HT 1D结合。 5-HT,和带有5-HT 1E的5-HT 1E和5-HT 1F选择性激动剂BRL-54443。

PtdIns4P是磷酸肌醇的主要类别之一。在这项研究中,研究人员首先确定了PtdIns4P是5-HT 1A -G蛋白界面上的主要磷脂,该界面稳定了5-HT 1A -G蛋白复合物。

他们发现PtdIns4P夹在5-HT 1A受体周围的两个胆固醇分子之间,因此为胆固醇和磷脂调节5-HT 1A信号传导提供了结构基础。

研究人员还发现了几种结构化的水分子,它们在正构结合袋内与apo受体形成氢键。水分子模拟了活性载脂蛋白5-HT 1A –G i复合物中的5-HT极性功能,因此揭示了水分子在维持5-HT受体基础活性中的关键作用。

此外,研究人员还揭示了5-HT受体中配体选择性和药物识别的基础。他们确定6×55位的残基是BHT-54443和5-HT受体5-CT选择性的关键决定因素。

5-HT 1A中TM7胞外端的向外移动稳定了阿立哌唑的喹啉酮基团,从而导致5-HT 1A对阿立哌唑的高选择性。

进一步发现胆固醇分子参与阿立哌唑口袋的稳定化,并导致阿立哌唑对5-HT 1A具有更高的结合亲和力。

这项研究中的观察结果对5-HT信号的机械理解和针对5-HT受体家族的药物发现具有广泛的意义。

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